În anul 337, împăratul Constantin I cel Mare, care a transformat creștinismul în religie legală (receptă) în Imperiul Roman, a murit. Profitând de această ocazie, Sapur al II-lea al Persiei a inițiat o serie de atacuri în nordul Mesopotamiei de sub administrație romană. Nisibe a fost asediat în 338, 346 și 350. În timpul primului asediu, Efrem consideră că episcopul Iacov a apărat orașul cu rugăciunile sale. Episcopul îndrăgit de Efrem a murit curând după acest eveniment (338) (Sebastian P. BROCK, Părinții și scriitorii sirieni de ieri și de azi, traducere din engleză de Arhid. Ioniță APOSTOLACHE și Prof. Hermina Maria APOSTOLACHE, ed. Mitropolia Olteniei, Craiova, 2016, p. 45), iar Babu a condus destinele bisericii prin vremurile tulburi ale disputelor de frontieră. În timpul celui de-al treilea asediu, din anul 350, Sapur a schimbat cursul râului Mygdonius pentru a ocoli zidurile Nisibisului. Nisibenii au refăcut repede fortificațiile în timp ce cavaleria pe elefanți a perșilor s-a împotmolit în pământul mocirlos de pe fundul râului. Efrem a sărbătorit salvarea miraculoasă a orașului într-un imn ca fiind ca plutirea sigură Arcei lui Noe pe puhoaiele potopului.
O legătură fizică importantă cu viața lui Efrem o constituie baptisteriul din Nisibie. Inscripția spune că a fost construit sub episcopul Vologese în 359. Acesta este anul în care Sapur a început iarăși să jefuiască regiunea. Orașele din jurul Nisibisului au fost distruse pe rând iar locuitorii lor uciși sau deportați. Imperiul Roman avea interese predominante în vest, iar Constanțiu al II-lea și Iulian Apostatul se luptau pentru controlul întregului imperiu. În cele din urmă, la moartea lui Constanțiu, Iulian și-a început marșul către Mesopotamia. El a adus cu sine persecuții din ce în ce mai puternice asupra creștinilor. Iulian a început un marș temerar cu destinația finală capitala persană Ctesifon, unde, suprasolicitat și depășit numeric, a început imediat retragerea pe același drum. Iulian a fost omorât în timp ce asigura retragerea, iar armata l-a ales pe Iovian ca împărat în locul lui. Spre deosebire de predecesorul său, Iovian era un creștin niceean. A fost silit de circumstanțe să încheie pace cu Sapur, și a cedat Nisibisul Persiei, cu condiția ca toți creștinii să poată părăsi liberi orașul. Episcopul Avraam, succesorul lui Vologeses și-a condus poporul în exil.
Efrem s-a alăturat unui grup numeros de refugiați care s-a îndreptat către vest, inițial către Amida (Diyarbakir), și în cele din urmă în Edessa (actualul Sanli Urfa) în 363. Efrem, spre sfârșitul celui de al VI-lea deceniu de viață a candidat la preoție în noua biserică, și se pare că și-a continuat munca de profesor (probabil în școala din Edessa). Edessa fusese dintotdeauna inima lumii vorbitoare de siriacă, iar orașul era plin de filozofii și religii păgâne. Arienii, Marcioniții, Maniheiștii, Bardaisaniștii și diverse mișcări gnostice se autoproclamau ca fiind adevărata biserică. În toată această confuzie, Efrem a scris un mare număr de imnuri în apărarea ortodoxiei. Un scriitor siriac mai târziu, Iacov din Sarug, scrie că Efrem a pus toate corurile de femei să îi cânte imnurile transpuse pe melodii populare siriace în forumul din Edessa.
Toată viața a urmat o asceză severă, după unii, dobândită în urma a opt ani de ședere în pustia Egiptului, alături de anahoreții și pustnicii de acolo iar spre sfârșitul vieții revine în Edessa pentru a lupta împotiva ereziilor. Sfântul Efrem Sirul a reușit să se impună în fața celor rătăciți print-un stil cu totul inedit pentru teologia din acele vremuri, dezvoltând o imnografie armonizată pe teme hristologice și mistice, specifice ethosului literaturii siriace (Wiliam RIGHT, Istoria literaturii creștine siriace, traducere și introducere Remus RUS, ed. Diogene, 1996, pp 31-32). Într-una dintre călătoriile sale, Sfântul Efrem Sirul l-a întalnit pe Sfântul Vasile cel Mare, ierarhul din Capadocia. În anul 372, regiunea fiind cuprinsă de secetă și foamete, Sfântul Efrem organizează ajutoare pentru viețuitorii Edessei . În ziua de 9 iunie 373, înconjurat de un număr însemnat de călugări și pustnici, care veniți din mănăstiri, care din pustie și peșteri, Cuviosul adoarme în Hristos. Celor adunați lângă patul său, Sfântul Efrem le lasă un testament prin care îi roagă insistent să nu îl îngroape cu ceremonii fastuoase, ci simplu, în cimitirul săracilor, iar, în loc de flori și miresme, să îi dăruiască rugăciunea lor.
După zece ani de rezidență în Edessa, după vârsta de șaizeci de ani, Efrem a trecut la Domnul, după unii în 373, iar după alții în 379.
Pr. Iulian Diţă